Biologia AR Szczecin

Wykład 6
„immunologia”
26.03.1007r.


Temat: Cząsteczki uczestniczące w mechanizmie odporności przeciw drobnoustrojom.


CYTOKINY

1.    INTERFERONY (interferuje pomiędzy komórkami).
Interferon (IFN, ATC: L 03 AB) - substancja pochodzenia białkowego (dokładniej glikoproteid), która wpływa hamująco na proces produkcji większości białek, w tym wirusowych w komórkach.
Interferony:
•    INTERFERON typu I: INF, INF - niespecyficzna odpowiedź przeciwwirusowa:
    IFN-α: produkowany przez leukocyty - lek antywirusowy i przeciwnowotworowy
    IFN-β: produkowany przez fibroblasty - potencjalny lek przeciw stwardnieniu rozsianemu

Wytwarzane przez komórkę zakażaną wirusami (odpowiedź na dwuniciowy wirusowy RNA);
Hamują:
    Replikację wirusów;
    Proliferacje komórek;
    Wzmagają aktywność komórek NK;
    Indukują ekspresję cząsteczek MHC klasy I.

•    INTERFERON typu II: INF- - odpowiedź immunologiczna nabyta.
    Wytwarzany przez limfocyty Th1, CTL (po prezentacji antygenu przez MHC klasy II) i komórki NK;
    Pobudza makrofagi i neutrofile do wzmożonej aktywności cytotoksycznej indukując rozwój limfocytów Th1.
    Wpływa na rozwój limfocytów Tc
    Zapoczątkowuje wytwarzanie IgG.

2.    LIMFOKINY:
•    Cytokiny wytwarzane przez limfocyty i ich subpopulacje;
•    Pełnią funkcję czynników wzrostu dla limfocytów;
•    Wpływają na ty podpowiedzi immunologicznej.
TH2 – wytwarzają IL-2
TH1 – wytwarzają INF-

INTERLEUKINY - są cytokinami, które umożliwiają komunikację leukocytów ze sobą i pozwalają na wpływ jednych populacji leukocytów na inne i vice versa. Interleukiny oznacza się skrótem "IL" oraz cyfrą/liczbą arabską i ewentualnie literą grecką, np. interleukina pierwsza beta jest oznaczona symbolem IL-1β.
Najważniejsze interleukiny to:
•    Interleukina 2
    IN-2 syntetyzowana jest przez limfocyty jako autokrynny czynnik wzrostu konieczny do proliferacji limfocytów T (Th0, Th1, CTL) i komórek NK;
    Aktywne monocyty;
    Nie można podawać człowiekowi w dużym stężeniu interleukin, które działają na komórki zawierające ziarnistości, mogą występować silne reakcje alergiczne.
•    Interleukina 3
    IL-3 bierze udział we wzroście i różnicowaniu poszczególnych typów komórek w rezultacie synergicznego działania z innymi cytokinami podczas hematopoezy;
    Wytwarzana jest przez limfocyty T i komórki grasicy.
•    Interleukina 4
    IL-4 wytwarzana jest przez limfocyty Th2 i komórki tuczne;
    Jest czynnikiem wzrostu i różnicowania limfocytów T (Th1 i Th2) oraz B;
    Przyczynia się do zmiany klasy wytwarzanych immunoglobulin na IgE (IgM  IgE).
•    Interleukina 5
    IL-5 wytwarzana jest przez limfocyty Th2 i komórki tuczne;
    Uczestniczy w aktywacji limfocytów B i produkcji IgA;
    Wpływa na wzrost i różnicowanie eozynofilów.
•    Interleukina 10
    IL-10 wytwarzana jest przez limfocyty Th2 i makrofagi;
    Pośredniczy w aktywacji limfocytów B;
    Pobudza odpowiedź limfocytów Th2, a hamuje Th1 (działanie antagonistyczne).


3.    MONOKINY:
•    Grupa cytokiny wykazujących wiele aktywności biologicznych lokalnie i systemowo. Jest konieczna do prawidłowej obrony organizmu;
•    Cytokiny pozapalne – są ważnymi mediatorami zapalenia;
•    Aktywowane makrofagi wydzielają: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 i TNF-.

Aktywności biologiczne IL-1, IL-6 i TNF-:
•    Podwyższają temperaturę ciała i zwiększają aktywność limfocytów, co prowadzi do zmniejszenia replikacji patogenów i wzrostu specyficznej odpowiedzi immunologicznej.
•    Mobilizują neutrofile do fagocytozy;
•    Indukują uwalnianie białek ostrej fazy, aktywują dopełniacz opsoniny.

Interleukina 1
•    IL-1 aktywuje śródbłonek naczyń i przygotowuje do do chemotaksji neutrofilów;
•    Indukuje uwolnioną syntezę IL-6;
•    Zwiększa napływ komórek efektorowych;
•    Wywołuje gorączkę;
•    Aktywuje PMN (polimorfonuklearne limfocyty) limfocyty;
•    Indukuje białka ostrej fazy.

Interleukina 6
•    IN-6 indukuje zapalenie, bierze udział w krwiotworzeniu i uczestniczy w wielu różnych mechanizmach odpornościowych

Interleukina 8
•    IN-8 wykazuje aktywność chemotaktyczną w stosunku do neutrofilów;
•    Aktywuje wiązanie przez integryny co ułatwia interakcje neutrofilów z komórkami śródbłonka i migruje do tkanek.



Interleukina 12
•    IL-12 wytwarzana jest przez limfocyty B;
•    Aktywuje komórki NK, wytwarzające INF- - niezbędny do różnicowania się Th0 w Th1.

CZYNNIK MARTWICY NOWOTWOROWEJ ALFA (TNF-):
•    TNF- aktywuje śródbłonek naczyń i zwiększa przepuszczalność;
•    Aktywuje makrofagi;
•    Pobudza wytwarzanie NO (tlenku azotu) w makrofagach;
•    Wytwarzany jest przez monocyty i makrofagi i niektóre limfocyty.

4.    CHEMOKINY:
•    Małe cytokiny (8-10kDa) uczestniczące w chemotaksji leukocytów;
•    Wytwarzane są przede wszystkim przez monocyty i makrofagi;
•    Chemokiny wytwarzane są także przez: komórki śródbłonka, płytki krwi, neutrofile, limfocyty T, kreanocyty, fibroblasty.

RECEPTORY DLA CHEMOKIN:
    Są integralnymi białkami błonowymi;
    Są zwiane z białkami G (wiążącymi nukleozydy guanylowe) przekazującymi sygnały do receptora;
    Jeden receptor może wiązać kilka chemokin;
    Chemokiny wywierają efekt selektywny, gdyż receptory występują na określonej populacji.


INNE CYTOKINY:
CYTOKINA       KOMÓRKI WYTWARZAJĄCE                       AKTYWNOŚĆ
GM-CSF                      M, limfocyty T             Stymuluje wzrost, różnicowanie aktywacje granulocytów, Mo, M
G-CSF                         Mo, Fb, En                     Stymuluje rozwój PMN
M-CSF                           Fb                           Stymuluje rozwój Mo, M
TGF-β (nowotworowy czynnik wzrostu)    Mo, limfocyty T, chondrocyty    Hamuje wzrost komórek i zapalenie
TNF-β (limfotoksyna)    Limfocyty T    Cytotoksyczna dla limfocytów T, B i innych komórek.


CYTOKINY W KLINICE:
    IL-2 , INF-alfa, INF-beta  stosowane w terapii nowotworów (rak nerki, białaczka włochatokomórkowa, infekcje (HIV), przewlekła choroba ziarniakowata – stan zapalny duży napływ komórek)
    G-CSF  leczenie pacjentów z małą liczebnością PMN spadkową chemioterapią lub promieniowaniem.
    Przeciwciała skierowane przeciwko receptorom dla cytokiny lub rozpuszczalne receptory dla cytokiny wykorzystywane są w leczeniu chorób autoimmunologicznych. U pacjentów po uwolnieniu cytokiny z monocytów wywołują chroniczny stan zapalny. Te przeciwciała były po raz pierwszy podawane 3 lata temu w Polsce. Nie stwierdzono objawów ubocznych.
Cytokiny wykazują szereg efektów, które mają ogromne znaczenie dla ich szerokiego i złożonego działania. Najważniejsze z nich to:
    synergizm – efekt polegający na dodatnim wpływie obu cytokin na dane zjawisko, przy czym efekt obu cytokin działających jednocześnie jest większy niż w przypadku ich osobnego działania. Efekt ten nie musi być prostą sumą efektów każdej z cytokin. W skrajnych przypadkach cytokiny działając osobno nie wywołują żadnego efektu, podczas gdy działając wspólnie osiągają efekt niezwykle silny. Przykład: IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda z osobna.
    antagonizm – to efekt polegający na przeciwstawnym działaniu dwóch lub więcej cytokin. Przykład: TNF jest cytokiną aktywującą wiele rodzajów komórek, zaś TGF-β działa supresyjnie. Gdy zadziałają razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w większym stężeniu.

Zastosowanie w terapii:
Cytokiny, ze względu na swoją immunomodulującą rolę, są coraz powszechniej stosowane w terapii. Niestety, ich stosowanie nie jest tak proste, jak wydawało się dawniej. Ze względu na złożoność sieci cytokin, wprowadzenie dodatkowej cytokiny lub zmiana stężenia jednej z nich w ustroju może spowodować rozregulowanie całego systemu. Ponadto, plejotropowość cytokin powoduje, że mogą one wykazywać silne efekty uboczne. Niemniej jednak, niektóre cytokiny są już stosowane w terapii lub prowadzi się intensywne badania nad ich wprowadzeniem. Poniżej znajduje się kilka przykładów:
    wykorzystano już przeciwwirusowe właściwości interferonów, które są stosowane np. w leczeniu zapalenia wątroby typu C
    IL-1 nie może być stosowana bezpośrednio, gdyż jest silnym stymulatorem procesu zapalnego, próbuje się jednak wykorzystywać jej fragmenty które wykazują zdolności immunomodulujące bez indukowania zapalenia
    immunosupresyjne efekty IL-10 próbuje się wykorzystać w chorobach o podłożu zapalnym oraz w hamowaniu odrzucania przeszczepu
    G-CSF może być stosowany w leczeniu niedoboru granulocytów